一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗审计分析所的 van Zeijl 近期对皮揣癌的（新的）专用放射治疗展开了种系统综述，文之前发此表在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有近千人死于皮揣癌，其发病部将仍近年来增长，迄今 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年适应环境部将分作 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年适应环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，治疗仍是放射治疗的根基，但无论如何优化术式，仅仅采用治疗都很难进一步提极低适应环境部将，必须借助于专用放射治疗暴力手段。

种系统类似物放射治疗和自体疗法已被推测适当，分析者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可截肢皮揣癌的无关 II/III 期诊疗检验，以分析（新的）专用放射治疗对极低风险皮揣癌的。

专用放射治疗

专用放射治疗的诊疗检验主要集之前在重新分配肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大多诊疗检验针对极低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。放射治疗模式以外促生素、自体放射治疗、干扰素、促病原体、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 选择病态剂（请注意由此可知 1）。

由此可知 1 皮揣癌种系统放射治疗的发展

1． 促生素

尽管底物部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是心肌梗死皮揣癌的标准放射治疗计划，之前位适应环境为 5.6～11 翌年。由于既往分析样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 自体放射治疗

自体疗法是通过应答患儿自体种系统、增强自体需要的话来对促癌症，运用于期望更佳。由于皮揣癌是自体原病态不相上下的癌症之一，近数十年该行业分析国际上， 1995 年干扰素 a（IFNa）被同意运用于专用放射治疗，2011 年开始自体则会选择病态剂逐渐兴起，这些自体疗法有更加极低的底物部将、更加长的盖因适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 干扰素

IFNa 放射治疗晚期皮揣癌的优点并未得到推测，FDA 同意 IFNa 运用于专用放射治疗是基于 1995 旧金山东北部协作组的一项随机相符合 检验（RCT），该检验揭示极低药物 IFNa 必需延展无发作适应环境（RFS）和 OS，但该分析的样本量相比之下较少（n = 280）且分析揭示本品致癌极强。之前的 RCTs 和其他分析都未能推测 IFNa 能延展远期无重新分配适应环境（DMFS）和 OS。

该本品不存在争议的另一个原因就是其相当严重的致癌依赖病态相当严重降低了患儿的适应环境低质量。未来分析应致力于辨别充分透过于 IFN 放射治疗的亚组群体，以避免无获益群体接受避免的放射治疗。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和水肿型患儿的 RFS 和 DMFS。

此表 1 正在展开或已启动的极低风险皮揣癌专用放射治疗的 III 期诊疗检验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相符合推论病态分析往北OS, RFS, QoL, 致癌稳定状态R启动等待时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹肌肉注射

相符合1年极低药物整合IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定状态

C

启动等待时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹肌肉注射

相符合

疗效

往北

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定状态

F

启动等待时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母肌肉注射

相符合

1 年极低药物整合 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定状态

R

启动等待时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母肌肉注射

相符合

疗效

往北

OS, RFS

稳定状态

R

启动等待时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹肌肉注射和疗效匹配纳武肌肉注射

相符合

1 年纳武肌肉注射和疗效匹配伊匹肌肉注射

往北

OS, RFS

稳定状态

C

启动等待时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相符合

疗效

往北

OS, RFS, QoL, 安全病态

稳定状态

C

启动等待时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理过程

1 年近迪罗尼或曲美替尼

相符合

疗效

往北

OS, RFS, 安全病态

稳定状态

C

启动等待时间

2018

备注

R-应征，C-重开，F-启动，PEG-聚乙二醇化，IFN-干扰素，

OS-总适应环境，RFS-无发作适应环境，QoL-适应环境放射治疗

2) 促病原体

皮揣癌促病原体可诱导会有的炎症以正当重新分配。皮揣癌细胞膜隐含多种类似于的无关促原，最理想的促病原体是能涵盖所有无关促原亦可促原递呈细胞膜（APC）辨别并诱导充分的自体需要的话。早期促原异质病态和诱导的自体选择病态相比之下较弱，此时促病原体也许更加好地造就依赖病态。

透过自体细胞膜消除的促病原体是典型的个体化放射治疗，但高纯度这些促病原体耗费较长，这给同种除去促病原体的运用于遗失了生活习惯空间。既往诊疗检验揭示迄今的同种除去促病原体的较差，有些甚至也许有害，而自体促病原体期望更佳，2014 年 Wilgenhof 等透过自体细胞体状细胞膜（DC）放射治疗 III/IV 期术后患儿，6.4 年之前位随访期紧接著有 1/3 患儿盖因适应环境且超过 50% 的患儿活过。

3) 促 CTLA-4 促体

细胞膜致癌 T 细胞膜无关促原 4（CTLA-4）是自体则会复合物选择病态剂，CTLA-4 融合 APC 能选择病态 T 细胞膜系统，进而弱化患儿自身的炎症。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 依赖病态，促进 T 细胞膜活化和增殖。诊疗医师只能警惕伊匹肌肉注射的副依赖病态，最常见的不良底物以外呕吐、肠癌、内分泌种系统副底物（如脑下垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹肌肉注射特别是在提极低 III-IV 期患儿之前位 OS，28.5% 的患儿营养不良得到了控制。因此北美药品管理委员会（EMA）于 2011 年同意伊匹肌肉注射运用于 III 和 IV 期不可截肢皮揣癌患儿的放射治疗。迄今有数项诊疗检验仍在展开，以分析类似于药物伊匹肌肉注射针对类似于依此患儿的。

4) 促 PD-1 促体

程序病态死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜此表面的 T 细胞膜共选择病态复合物。正常人民间组织之前 PD-1 与其阳离子 PD-L1 融合后必需选择病态也许会的自体需要的话，维持自体耐受。皮揣癌细胞膜隐含 PD-L1 必需选择病态 T 细胞膜活化和增殖，促 PD-1 促体必需阻断这一依赖病态。

相比伊匹肌肉注射，促 PD-1 促体的副依赖病态较极多再次发生但致癌相当，主要的副依赖病态以外呕吐、肠癌、癌症甚至肝衰竭、内分泌营养不良、肾炎、肾系统减退以及瘙痒、瘙痒症等此表皮致癌底物。

2015 年 EMA 同意促 PD-1 促体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射运用于放射治疗不可截肢的 IIIc 和 IV 期皮揣癌，翌年初 FDA 同意共同运用于纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射放射治疗晚期皮揣癌。分析推测纳武肌肉注射特别是在提极低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后研究小组开展了数项无关诊疗检验比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体运用于可截肢晚期皮揣癌患儿的，迄今检验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 选择病态剂

左右 50% 的皮揣癌患儿不存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。应答的脂类腺苷 BRAF 通过应答丝裂原活化乙酰（MAPK）途径在细胞膜增殖之前造就重要依赖病态，而 MEK 是 MAPK 途径下游的代谢物腺苷。

分析揭示 BRAF 选择病态剂威罗菲尼和近迪罗尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的患儿消除尖锐的需要的话，但 6～8 翌年后患儿会出现致病和营养不良进展，这种致病大多是由于 BRAF 再应答或 MEK 凋亡（请注意由此可知 2）。

共同运用于 BRAF 选择病态剂和 MEK 选择病态剂必需延展 PFS 和 OS，减少底物部将。常见的本品副底物以外关节炎、疲劳、痔疮、恶心和呕吐，BRAF 选择病态剂还能诱发揣损害，如瘙痒、；也、也许会射影，甚至此表皮。

由此可知 2 BRAF 选择病态剂再次发生致病的原理

新的专用放射治疗

新的专用放射治疗不仅能改善对等的预后，还能提极低治疗截肢部将和局部控制部将，其必需通过监测底物和术后病理展开分析，对新的专用放射治疗不需要的话的患儿可以代替更加合适的处理过程。极低风险皮揣癌的新的专用放射治疗还处在早期阶段，以自体放射治疗为主，以外干扰素、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 选择病态剂、T-VEC，无关诊疗检验仍在展开之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被同意运用于放射治疗晚期皮揣癌。T-VEC 必需在细胞膜之前复制并焦虑这些细胞膜消除上皮细胞膜-免疫细胞膜集落焦虑因子（GM-CSF），当这些细胞膜聚合时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）专用放射治疗在晚期皮揣癌的更佳引致了国际上的关切，大家都在翘首憧憬 III 期诊疗检验的验证结果，鉴于前期检验推论到的不良事件真相相当严重影响患儿生活习惯低质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境低质量的分析。

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编辑： 汪宇慧