一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗法

荷兰病理审计分析所的 van Zeijl 同类型对卵巢癌的（新的）除此以外病患开展了系统设计综述，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于卵巢癌，其发眼疾率仍逐年上涨，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年适应环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年适应环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，治疗仍是病患的基石，但或许改进术式，仅仅采用治疗都很难进一步提极高适应环境率，必须借助除此以外病患行为。

系统设计靶向病患和免疫细胞疗法已被证明有效，分析者链接了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可治疗卵巢癌的涉及 II/III 期病理实验，以审计（新的）除此以外病患对极持续普遍性卵巢癌的。

除此以外病患

除此以外病患的病理实验主要集之中在转移腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，外病理实验针对极持续普遍性 II 期病症或 IV 期病症。病患方式以外治疗、免疫细胞病患、介导、抗病原眼疾毒、抗病原 CTLA-4 抗病原体、抗病原 PD-1 抗病原体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见示意图 1）。

示意图 1 卵巢癌系统设计病患的发展

1． 治疗

尽管反理应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移普遍性卵巢癌的标准病患方案，之中位适应环境为 5.6～11 月。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 免疫细胞病患

免疫细胞疗法是通过转录病症免疫细胞系统设计、增强免疫细胞接收者来对抗病原乳腺癌，理分析方法前景极好。由于卵巢癌是免疫细胞原普遍性最强的乳腺癌之一，近数十年该领域分析广泛分析方法， 1995 年介导 a（IFNa）被批准后用以除此以外病患，2011 年开始免疫细胞则会类固醇逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有愈来愈极高的反理应率、愈来愈长的无眼疾适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 介导

IFNa 病患后半期卵巢癌的真实感并未得到证明，FDA 批准后 IFNa 用以除此以外病患是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机解读 试验车（RCT），该试验车显示极高口服 IFNa 并不需要拉长无复遭遇存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对较小（n = 280）且分析显示药物有毒很强。后来的 RCTs 和其他分析都未能证明 IFNa 能拉长远期无转移适应环境（DMFS）和 OS。

该药物普遍存在非议的另一个理由就是其严重的有毒主导作用严重增加了病症的适应环境质量。未来分析理应不遗余力识别充分利用于 IFN 病患的亚组成年人，以避免无预见成年人接受不必要的病患。迄今为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型病症的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正试示意图开展或已完毕的极持续普遍性卵巢癌除此以外病患的 III 期病理实验

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b解读观察普遍性分析起始站OS, RFS, QoL, 有毒精神锥状态R完毕小时20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹霉素

解读1年极高口服重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

精神锥状态

C

完毕小时

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹霉素

解读

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

精神锥状态

F

完毕小时

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母霉素

解读

1 年极高口服重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

精神锥状态

R

完毕小时

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母霉素

解读

CPA

起始站

OS, RFS

精神锥状态

R

完毕小时

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹霉素和CPA反之亦然纳武霉素

解读

1 年纳武霉素和CPA反之亦然伊匹霉素

起始站

OS, RFS

精神锥状态

C

完毕小时

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

解读

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

精神锥状态

C

完毕小时

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

妥善处理

1 年达天兔尼或曲美替尼

解读

CPA

起始站

OS, RFS, 安全普遍性

精神锥状态

C

完毕小时

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇所谓，IFN-介导，

OS-总适应环境，RFS-无复遭遇存，QoL-适应环境病患

2) 抗病原眼疾毒

卵巢癌抗病原眼疾毒可诱导持续普遍性的免疫细胞反理应以阻止转移。卵巢癌线粒体表格达多种并不相同的涉及抗病原原，最难得的抗病原眼疾毒是能包涵所有涉及抗病原原供抗病原原递呈线粒体（APC）识别并诱导更进一步的免疫细胞接收者。更早抗病原原异质普遍性和诱导的免疫细胞可抑制相对较弱，此时抗病原眼疾毒可能愈来愈好地发挥主导作用。

利用其会线粒体产生的抗病原眼疾毒是相比较的理论所谓病患，但混合物这些抗病原眼疾毒足足很长，这给同种当是抗病原眼疾毒的理分析方法留下了空间。既往病理实验显示迄今为止的同种当是抗病原眼疾毒的欠佳，有些甚至可能致癌，而其会抗病原眼疾毒前景极好，2014 年 Wilgenhof 等利用其会树突锥状线粒体（DC）病患 III/IV 期术后病症，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 病症无眼疾适应环境且超过 50% 的病症存活。

3) 抗病原 CTLA-4 抗病原体

线粒体有毒 T 线粒体涉及抗病原原 4（CTLA-4）是免疫细胞则会肽类固醇，CTLA-4 建构 APC 能可抑制 T 线粒体基本功能，进而削弱病症自身的免疫细胞反理应。伊匹霉素可以受阻 CTLA-4 主导作用，增进 T 线粒体活所谓和增殖。病理医师需要警惕伊匹霉素的药物，最相似的过敏以外发烧、肠癌、内分泌系统设计过氧所谓（如垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹霉素突出提极高 III-IV 期病症之中位 OS，28.5% 的病症疾眼疾得到了控制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹霉素用以 III 和 IV 期不宜治疗卵巢癌病症的病患。迄今为止有数项病理实验仍在开展，以分析并不相同口服伊匹霉素针对并不相同已确定病症的。

4) 抗病原 PD-1 抗病原体

举例来说死亡抗病原原-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是线粒体表格面的 T 线粒体共可抑制肽。正常民间组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后并不需要可抑制过多的免疫细胞接收者，维持免疫细胞耐受。卵巢癌线粒体表格达 PD-L1 并不需要可抑制 T 线粒体活所谓和增殖，抗病原 PD-1 抗病原体并不需要受阻这一主导作用。

相比伊匹霉素，抗病原 PD-1 抗病原体的药物较少遭遇但有毒颇为，主要的药物以外发烧、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾眼疾、肾炎、肾基本功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮俯有毒反理应。

2015 年 EMA 批准后抗病原 PD-1 抗病原体纳武霉素和帕母霉素用以病患不宜治疗的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，月 FDA 批准后联合理分析方法纳武霉素和伊匹霉素病患后半期卵巢癌。分析证明纳武霉素突出提极高 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项涉及病理实验相比较抗病原 PD-1 抗病原体与抗病原 CTLA-4 抗病原体或 IFNa 的，以及抗病原 PD-1 抗病原体用以可治疗后半期卵巢癌病症的，迄今为止试验车仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

左右 50% 的卵巢癌病症普遍存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原活所谓抗病原原激酶（MAPK）通路在线粒体增殖之中发挥举足轻重主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路上游的酪氨酸激酶。

分析显示 BRAF 类固醇威罗菲尼和达天兔尼并不需要出现异常 III-IV 期 BRAF 基因突变的病症产生排斥的接收者，但 6～8 月后病症会出现病原性和疾眼疾进展，这种病原性外是由于 BRAF 再转录或 MEK 基因突变（参见示意图 2）。

联合理分析方法 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并不需要拉长 PFS 和 OS，增加反理应率。相似的药物过氧所谓以外腹水、眩晕、脱发、恶心和发烧，BRAF 类固醇还能出现异常俯侵害，如肿胀、变色、过多射影，甚至皮俯。

示意图 2 BRAF 类固醇遭遇病原性的原理

新的除此以外病患

新的除此以外病患不仅能改善实体的预后，还能提极高治疗治疗率和局部控制率，其并不需要通过监测反理应和术后眼疾理开展审计，对新的除此以外病患不接收者的病症可以改用愈来愈合适的妥善处理。极持续普遍性卵巢癌的新的除此以外病患还处在更早过渡阶段，以免疫细胞病患辅以，以外介导、抗病原 CTLA-4 抗病原体、抗病原 PD-1 抗病原体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，涉及病理实验仍在开展之中。

（T-VEC 是一种溶瘤眼疾毒，2016 年被批准后用以病患后半期卵巢癌。T-VEC 并不需要在线粒体之中复制并可抑制这些线粒体产生粒线粒体-巨噬线粒体集落可抑制因子（GM-CSF），当这些线粒体混合物时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）除此以外病患在后半期卵巢癌的极好引起了广泛分析方法的重视，大家都在翘首期待 III 期病理实验的验证结果，鉴于后期试验车观察到的不良事件不良影响病症生活质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境质量的审计。

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编辑： 汪宇慧